Gén- és nitrogén-monoxid-alapú új gyógyszerfejlesztések merevedési zavarra

A Maxi-K (kálium-)csatorna génátvitel mögötti gondolat, hogy növelje a maxi-K csatornák számát a sejtmembránban, hogy amikor a sejteket a normál merevedési inger (azaz az idegekből felszabaduló nitrogén-monoxid) aktiválja, fokozott legyen a K+ kiáramlás a sejtből.

A nitrogén-monoxid termelése egy olyan útvonalon keresztül vezet merevedéshez, ami magába foglalja a cGMP-mediált maxi-K csatornák aktiválását, ami a vaszkuláris és barlangos test simaizomsejtek hiperpolarizációjához vezet – ez gátolja a kalciumion beáramlását, és ellazítja a barlangos test simaizmait, ami növeli a vérbeáramlást és merevedést okoz.

Bár a kalcium-érzékeny Maxi-K ionCsatorna-gén (hSlo cDNS) felhasználásával végzett első I. fázisú klinikai vizsgálat eredményét 10 évvel ezelőtt jó biztonsági profillal és biztató eredményekkel jelentették be, azóta nem történt további klinikai vizsgálat.

A hMaxi-K génterápia esete jól illusztrálja azt a jelenséget, amikor egy tudományosan ígéretes, biztonságosnak bizonyult megközelítés fejlesztése egyszerűen „elakad” – nem feltétlenül azért, mert kudarcot vallott, hanem mert a további finanszírozás, kereskedelmi érdeklődés vagy klinikai prioritás hiányzott.

Ez azt jelenti, hogy a tudományos ígéret önmagában nem elegendő egy gyógyszer piacra kerüléséhez – a gyógyszerfejlesztés egy hosszú, drága folyamat, ahol sok, egyébként biztonságos és hatékonynak tűnő megközelítés végül nem jut el a betegekhez, kereskedelmi vagy egyéb, nem pusztán tudományos okok miatt.

A nitrogén-monoxid-érzékeny szolubilis guanilát-cikláz (sGC) az a receptor, ami katalizálja az intracelluláris hírvivő ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) képződését. A NO fiziológiai aktivátor kötődése az sGC redukált hem-csoportjához fokozza a GTP cGMP-vé alakulását.

Az sGC-t NO-tól függetlenül aktiváló vegyületek kifejlesztése terápiás jelentőséggel bír – ez egy izgalmas koncepció, mivel elméletileg megkerülhetné azt a problémát, hogy a hagyományos PDE5-gátlók a meglévő NO-jelre támaszkodnak, ami sérült idegfunkció esetén nem elegendő.

Perifériásan ható szerek, köztük a szolubilis guanilát-cikláz aktivátorok és a Rho-kináz-gátlók, klinikai vizsgálatokban bizonyítottan javították a merevedési funkciót.

Azonban a fejlesztés leállt, mert ezek a gyógyszerek nem mutattak felsőbbrendűséget a jelenleg elérhető orális PDE5-gátlókkal szemben.

Számos kísérlet ellenére a központi útvonalat (dopamin- vagy melanokortin-receptor agonisták) vagy perifériás útvonalat (szolubilis guanilát-cikláz aktivátorok, Rho-kináz-gátlók és maxi-K csatorna) célzó kis molekulákkal, ezek a szerek még nem jutottak el a piacra. A hatékonyságban vagy a mellékhatásokban mutatott felsőbbrendűség hiánya, különösen a központilag ható szereknél, jelentős akadályt jelenthet a további klinikai alkalmazás szempontjából.

Ez azt jelenti, hogy a „jobb” tudományos mechanizmus önmagában nem elegendő – egy új gyógyszernek klinikailag és/vagy gazdaságilag is jelentősen felül kell múlnia a meglévő, olcsó, jól ismert és biztonságos PDE5-gátlókat ahhoz, hogy megérje a piacra vitelét.

A MED2005 egy 0,2%-os glicerin-trinitrát (nitroglicerin) topikális gél, ami egy fejlett felszívódást elősegítő rendszerbe (DermaSys) van formulázva, és igény szerint alkalmazható merevedési zavar kezelésére.

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú keresztezett vizsgálatban 232, ED-vel élő férfit és partnereiket vonták be – ez egy közvetlen, topikális nitrogén-monoxid-donor megközelítés, ami eltér mind a PDE5-gátlóktól, mind az alprostadiltól.

Ez azt jelenti, hogy még egy jól ismert vegyület (a nitroglicerin, ami régóta használatos szívgyógyászatban) is új, innovatív alkalmazási formában jelenhet meg az ED-kezelésben – bár ennek a megközelítésnek a hosszú távú piaci sorsa egyelőre bizonytalan.

A melanokortin-receptor agonista, egy centrálisan (az agyban) ható szer, ígéretes eredményeket mutatott azáltal, hogy szexuális stimuláció nélkül is merevedést indított el PDE5-gátlóra nem reagáló betegeknél.

Ez egy alapvetően eltérő megközelítés, mint amit a cikkünk elején a „PDE5-gátló gyógyszerek” cikkben bemutattunk – ott hangsúlyoztuk, hogy a PDE5-gátlók szexuális stimuláció nélkül nem hatnak. A központilag ható melanokortin-receptor agonisták ezzel szemben az agyi, nem a perifériás (péniszbeli) mechanizmusra hatnak, ami elméletileg függetlenítheti a hatást a helyi izgalmi jeltől.

Fontos, tudományosan óvatosságra intő megjegyzés: a központilag ható szerek esetében a hatékonyságban vagy mellékhatásokban mutatott felsőbbrendűség hiánya jelentős akadályt jelentett a további fejlesztés szempontjából – ez egy izgalmas koncepció maradt, ami egyelőre nem jutott el a piacra.

A Rho-kináz útvonal fontos szerepet játszik a barlangos test simaizom-kontrakciójában – ennek gátlása elméletileg elősegítheti a simaizom ellazulását, ami merevedéshez vezethet, a NO-cGMP útvonaltól függetlenül.

Ahogy fentebb bemutattuk, ezek a szerek is javították a merevedési funkciót klinikai vizsgálatokban, de hasonlóan a szolubilis guanilát-cikláz aktivátorokhoz, fejlesztésük leállt a PDE5-gátlókkal szembeni felsőbbrendűség hiánya miatt.

Az endotélium fontos szerepet játszik a vaszkuláris tónus és véráramlás szabályozásában – a NO-biológiai elérhetőség helyreállítása a barlangos test endotélsejtjeinek, ideg­jeinek megújításán vagy regenerálásán keresztül, illetve a szövet-hipoxiából eredő fibrózis gátlásán keresztül ígéretes terápiás stratégiának bizonyult, különösen olyan súlyos ED-vel élő férfiaknál, akik nem reagálnak a PDE5-gátlókra.

Ez azt jelenti, hogy még ha az egyes molekulák nem is jutnak el a piacra, a mögöttes kutatás – a szövetregeneráció, az endotél-funkció javítása – hosszú távon más, jövőbeli terápiák alapját képezheti, akár kombinációs megközelítések formájában is.

• Ne várj el elérhető, forgalomban lévő kezelést ezektől a molekuláktól – jelenleg kutatási, nem klinikai gyakorlati stádiumban vannak.
• Ha nem reagálsz jól a PDE5-gátlóra, a jelenleg elérhető, bizonyítottan hatékony alternatívák (ICI, MUSE, Vitaros) reálisabb következő lépést jelentenek, mint a még kutatási fázisban lévő molekulák.
• Ha egy klinika vagy szolgáltató „áttörő”, „génalapú” vagy „legújabb” kezelést kínál, kérdezz rá, hogy ez tényleg hatóságilag jóváhagyott-e, vagy egy még kutatási fázisban lévő megközelítés.
• Kövesd nyomon a jövőbeli fejleményeket, ha érdekel a téma – ez egy aktívan fejlődő, tudományosan izgalmas terület.